早期低分子肝素联合地塞米松对急性呼吸窘迫综合征大鼠凝血/纤溶功能的影响

摘要：目的：探讨早期低分子肝素联合地塞米松对油酸及脂多糖（OA-LPS）双重打击诱导的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）大鼠凝血/纤溶的影响。方法将40只成年健康雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、ARDS模型组、地塞米松组、低分子肝素组和联合治疗组，每组8只。采用经尾静脉注射OA 0.2 mL/kg联合腹腔注射LPS 5 mg/kg序贯双重打击制备大鼠ARDS模型。地塞米松组制模后腹腔注射地塞米松10 mg/kg，低分子肝素组静脉注射低分子肝素200 U/kg，联合治疗组制模后腹腔注射地塞米松10 mg/kg并静脉注射低分子肝素200 U/kg；假手术组经尾静脉注射生理盐水（NS）0.4 mL/kg及腹腔注射NS 2 mL/kg，4 h后腹腔注射NS 1 mL/kg，其余同模型组。以制模后6 h作为实验终点。光镜下观察肺组织病理改变；测定大鼠动脉血氧分压（PaO2）并计算氧合指数（PaO2/FiO2）；测定肺组织湿/干质量（W/D）比值；采用凝固法检测大鼠凝血指标；酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）含量。结果光镜下模型组大鼠可见肺间质和肺泡内有红细胞渗出及纤维素沉积，肺泡壁有透明膜形成，肺间质有炎性细胞浸润，肺毛细血管或肺小动脉内可见纤维素性血栓形成；地塞米松组、低分子肝素组和联合治疗组肺间质和肺泡内红细胞渗出及纤维素沉积减少，肺间质炎性细胞浸润减轻，肺毛细血管或肺小动脉内纤维素性血栓减少，以联合治疗组改善明显。与假手术组比较，模型组PaO2/FiO2明显降低〔mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）：272.02±28.28比420.24±35.52，P＜0.01〕，肺W/D比值显著升高（5.59±0.40比3.82±0.28，P＜0.01），凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）明显延长〔PT（s）：18.78±1.57比16.36±0.97，TT（s）：39.02±5.03比29.22±8.83，均P＜0.05〕，纤维蛋白原（Fib）含量明显降低（g/L：1.82±0.26比2.69±0.40，P＜0.01），血清PAI-1、PC-Ⅲ含量明显升高〔PAI-1（ng/L）：719.04±103.74比517.25±119.18，PC-Ⅲ（μg/L）：29.93±3.24比22.97±6.26，均P＜0.01〕。与模型组比较，地塞米松组、低分子肝素组及联合治疗组3组PaO2/FiO2明显升高，肺W/D比值明显降低，以联合治疗组变化为明显〔PaO2/FiO2（mmHg）：376.78±25.25比272.02±28.28，肺W/D比值：4.14±0.42比5.59±0.40，均P＜0.01〕，低分子肝素组TT延长为显著（s：52.00±4.24比39.02±5.03，P＜0.05），3组Fib含量均明显增加（g/L：2.37±0.38、2.59±0.51、2.59±0.24比1.82±0.26，P＜0.05或P＜0.01），而联合治疗组PAI-1含量降低为显著（ng/L：546.02±93.94比719.04±103.74，P＜0.01）。联合治疗组除PT较地塞米松组及低分子肝素组明显延长（s：19.98±1.61比17.20±1.48、17.02±2.34，均P＜0.05）外，其余指标3组间差异均无统计学意义。结论由OA-LPS双重打击诱导的ARDS大鼠存在凝血功能障碍和纤溶抑制；早期低分子肝素治疗可改善ARDS大鼠凝血及纤溶状况，且联合地塞米松的效果优于单独用药。